无定形固体分散体的喷雾干燥（第一部分）

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无定形固体分散体的喷雾干燥（第二部分）

Abhishek Singh, Guy Van den Mooter
Drug Delivery and Disposition, KU Leuven, Leuven, Belgium


6.喷雾干燥制备的ASD中的载体

如前所述，载体是固体分散体制剂中最重要的组分之一。它们的选择影响ASD的微观性质，例如药物-高分子混溶性、分子间相互作用和与无定形状态相关的各种弛豫。对其下游加工性能有显著影响的ASD的宏观性能也受到载体选择的影响。载体的选择需考虑高分子的性质，包括化学组成、分子量、分子结构、溶液/熔体粘度、特定API在聚合物中的动力学和热力学溶解度、在溶剂中的溶解度、溶解度参数、熔点、Tg和氢给体/受体数[47]。从法规角度来看，添加剂的GRAS状态（Generally Recognized as Safe，通常认为安全）很重要。根据组成，固体分散体可分为四代，每代使用特定的载体[108]。第一代结晶固体分散体利用尿素和糖，如山梨醇和甘露醇作为载体。第二代固体分散体利用了无定形高分子作为载体，这些高分子可以是合成的，例如聚（乙烯基吡咯烷酮）（PVP）、聚乙二醇（PEG）、交联聚维酮（PVP-CL）、聚（1-乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物）（PVP VA）和聚甲基丙烯酸酯。纤维素衍生物如羟丙基甲基纤维素（HPMC）、羟丙基纤维素（HPC）、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯（HPMCP）、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯（HPMC-AS）和其他添加剂如淀粉（玉米淀粉、马铃薯淀粉）和糖类（海藻糖、蔗糖、菊粉）也很受欢迎。第三代固体分散体使用表面活性剂，例如聚乙二醇-嵌段-聚丙二醇-嵌段-聚乙二醇（泊洛沙姆）、甘油二苯甲酸酯（Compritol 888 ATO）、月桂酰聚氧乙烯-32甘油酯（Gelucire）、菊粉月桂基氨基甲酸酯（SP1 Inutec）和聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物（Soluplus）。第四代固体分散体采用乙基纤维素、羟丙基纤维素、Eudragit RL、Eudragit RS、聚（环氧乙烷）（PEO）和聚（丙烯酸）（carbopol）来实现控释。果胶和壳聚糖也被用作喷雾干燥的载体。

近年来，载体的过饱和维持能力越来越受到重视，包括浓度和持续时间两个方面。制剂体外/体内溶出后维持高于热力学溶解度的过饱和可以促进吸收，因此载体的过饱和维持潜力是选择载体的重要指导因素。许多载体可以通过吸附到晶核表面来抑制沉淀，并通过提供空间位阻和阻止进入活性表面来阻碍晶体生长[109]。在下文中，我们将详细讨论纤维素衍生物和乙烯基高分子，它们因过饱和维持能力而在业界引起了极大关注[110]。聚（环氧乙烷）聚合物及其衍生物也会被讨论，因为它们代表了固态的不同排列结构。

6.1聚环氧乙烷及其衍生物

用于固体分散体制剂的最广泛研究的载体之一是聚乙二醇（PEG）。这种合成的半结晶聚合物的分子量通常在200和300,000之间，尽管ASD仅使用1500和20, 000之间的分子量[111]。特别令人感兴趣的是分子量高于4000的PEG，因为它们在室温下吸湿性较低且为固体。PEG的低熔点（<65 C）以及在水和有机溶剂中的良好溶解性使它们成为溶剂法和熔融法的良好候选材料。PEG链长、分子量和载药量影响药物的溶出速率。一些早期研究显示PEG链长和释放速率成反比[112-114]。但是，这种趋势并不普适，因为与PEG 4000相比，PEG 6000包载的格列本脲释放率更高[115]。与之类似，不同的研究指出了释放速率对PEG分子量的不同依赖性[112, 116, 117]。PEG的促进溶出是通过将药物转化为无定形状态、形成固溶体和减小粒径来实现的。在一项通过溶剂蒸发制备地西泮和替马西泮聚乙二醇6000分散体的研究中，由于缺乏上述因素，没有观察到优于物理混合物的溶出优势[118]。在另一项研究中，通过PEG 6000将洛哌丁胺转化为部分无定形状态并为药物溶出创造更好的微环境，提高了溶出速率 [119]。PEG 4000、PEG 8000和PEG 10000也可实现较高的药物释放速率[111]。

PEG结构由七个化学单元组成，排列成两匝螺旋构象[120, 121]。PEG单元以层状形式排列在晶格内，链以伸展或折叠的形式存在。PEG无定形部分的Tg范围为﹣98至17°C[122]。值得注意的是，PEG在二氯甲烷和氯仿中以无规卷曲形式存在，但在水介质中以不太有序的螺旋构型存在[123]。此外，PEG可以结晶为链完全伸展或折叠一次或两次的结构[124, 125]。在固体分散体制备过程中，PEG可能会结晶。由于结晶现象取决于热历史，而在喷雾干燥的情况下，热历史取决于各种工艺参数，因此可能形成不同的PEG结构。这可能对API在PEG结构中的排列以及最终的固态和溶出行为有重要影响。此外，PEG与另一种玻璃形成剂的共喷雾干燥可以改变干燥动力学并影响最终获得的固体状态。当乳糖用12% w/w PEG 4000喷雾干燥时，发现所得混合物是结晶的。相反，当单独喷雾干燥时，乳糖形成完全无定形的物质[126]。由于PEG和水的高亲和力，在含有PEG的乳糖系统中干燥时间需要延长。在另一项研究中，发现PEG对喷雾干燥的乳糖/PEG复合物有明显的增塑作用[127]。PEG极低的Tg意味着很难获得完全无定形的PEG并使其稳定存在。近年来，人们越来越了解PEG和药物是如何相互影响结晶趋势。Zhu等人研究了具有不同理化性质和结晶倾向的API的这种相互影响[128]。聚乙二醇促进了布洛芬和非诺贝特的异相成核。苯佐卡因的结晶速率降低，而氟哌啶醇的结晶行为不受影响（溶解度可忽略不计）。熵混合效应和苯佐卡因PEG相互作用使结晶速率降低。另一方面，由于缺乏相互作用，氟哌啶醇结晶不受影响。苯佐卡因和布洛芬也影响PEG的结晶趋势。Duong等人进一步探索了高药物载量的API对固体分散体中PEG 6000结晶动力学的影响[129]。结果表明，吲哚美辛可以将半结晶PEG完全转化为无定形态。此外，增加载药量对PEG的稳定性有积极影响。尽管这些研究是通过熔融法进行的，但这些结论也适用于喷雾干燥系统。

由于熔点低，喷雾干燥PEG的成功与否取决于制备过程中的出口温度。使用Buchi 190进行喷雾干燥仅适用于乙醇溶液，而不适用于水溶液，因为后者的出口温度更高[130]。应注意将出口温度固定在PEG熔点以下，以使PEG固化。较低分子量PEG有轻微的毒性问题，在处方开发时应注意。

6.2纤维素衍生物

天然纤维素由脱水-D-吡喃葡萄糖单元（AGUs）的长链组成。这种生物高分子不溶于水和大多数常见的有机溶剂，因为其链之间存在强烈的分子间和分子内氢键[131]。因此，通过酯化或醚化对羟基的修饰可调节衍纤维素生物在不同pH条件下溶剂的溶解度，使它们适用于药物制剂。它们的溶解度取决于取代度（由于每个葡聚糖单元有三个羟基，最多为3）、分子量和取代的均匀性。各种纤维素醚衍生物包括甲基-（MC）、乙基-（EC）、羧甲基-（CMC）、羧甲基-（na CMC）、羟乙基-（HEC）、羟丙基-（HPC）、羟丙基甲基-（羟丙甲纤维素/HPMC）和乙基羟乙基-（EHEC）[132]。纤维素酯衍生物包括醋酸酯、醋酸偏苯三酸酯、醋酸邻苯二甲酸酯（CAP）、HPMC邻苯二甲酸酯（HPMC-P）、HPMC醋酸琥珀酸酯（HPMC-AS）、醋酸己二酸丙酸纤维素（CAAdP）和羧甲基纤维素醋酸丁酸酯（CMCAB）。α-纤维素的酸处理也获得部分解聚的产物，即微晶纤维素（MCC）。在这些衍生物中，最广泛用于改善难溶药物溶解度的是HPMC、HPMC-AS和HPMCP。由于载体更高的亲水性，增加载体的比例会加速溶出过程。通过喷雾干燥制备不同载药量的萘普生-HPMC固体分散体，将HPMC含量增加4倍，释放50%萘普生所需的时间减少5.7倍[133]。

不同的纤维素衍生物抑制成核、抑制晶体生长和提高难溶药物溶解速率的能力不同[134]。这种不同的能力可归因于API在载体中的不同溶解度、过饱和维持能力、不同的分子间相互作用（有时是立体选择性的）和取代基比例。溶液状态下的结晶抑制也是药物溶出和从无定形药物递送系统中释放的关键。用HPMC和HPMC-AS制备了尼泊金丁酯溶胀控释骨架片[135]。HPMC-AS不仅能更好地保持过饱和度，也是一种更好的基质形成剂。这是因为HPMC-AS的羧酸部分降低了基质中的局部pH，使溶胀改变，使基质水化和溶出非常缓慢。Nielsen等人研究了不同配比的呋塞米-HPMC固体分散体在22℃、33% RH和40℃、75% RH下的稳定性[136]。HPMC固体分散体在22°C、33%RH下储存730天依然稳定。但是在加速稳定性条件下和溶出度研究中，发现80% w/w %HPMC可有效抑制呋塞米转晶。

Ueda等人研究了取代基比例对溶液中HPMC-AS结晶抑制趋势的影响[137]。根据纤维素主链上甲基、羟丙基、乙酰基和琥珀酰基部分的不同取代度，HPMC-AS具有不同的规格（L、M和H）[138]。乙酰基取代增加聚合物的疏水性，而琥珀酰基取代增加聚合物的亲水性。L、M和H规格的乙酰基：琥珀酰基取代比（重量百分比）分别为8：15、9：11和12：7。不同规格的HPMC-AS溶解度随pH变化而改变，L、M和H规格分别在pH ≥ 5.5、6.0和6.8时溶解。HPMC-AS可以是粉末（后缀为F）或颗粒（后缀为G）。HF溶液在抑制卡马西平分子迁移方面比LF溶液更有效。这种差异源于HPMC-AS （HF）的乙酰基取代基和卡马西平之间存在疏水相互作用。在HPMC-AS （LF）中没有检测到这种相互作用。值得注意的是，以HPMC-AS为载体时，结晶抑制和溶解速率之间的关系并不友好[139]。用各种药物，如卡马西平、硝苯地平、甲芬那酸和地塞米松，测试了一系列具有不同取代度的特制的HPMC-AS。琥珀酰基比率越低，结晶抑制越强，但溶解速率越慢。最近，除了温度和相对湿度之外，HPMC-AS的琥珀酰基取代程度也被认为是影响喷雾干燥产品稳定性的因素[140]。因此与传统的两项方程相比，需要一个包括温度、相对湿度和琥珀酰基取代度的三项修正Arrhenius方程来更好地拟合降解动力学。

值得注意的是，显著的增溶作用并不一定会提高药物的渗透性[141]。卡马西平-泊洛沙姆407物理混合物溶出时提供了比喷雾干燥的卡马西平HPMC-AS无定形固体分散更高的药物浓度（pH 7.4 , 37°C）。但是，在Caco-2渗透试验中，HPMC-AS无定形固体分散体的渗透性比泊洛沙姆407物理混合物高3倍。卡马西平在泊洛沙姆407疏水嵌段中的胶束化使渗透性降低。研究者认为，虽然HPMC-AS抑制了卡马西平的自聚集，并使其稳定在自组装状态，但是，它没有完全结合药物，使渗透性增加。

HPMC和HPMCP表现出与尼群地平对映体的立体选择性相互作用[75]。以HPMC、HPMCP和PVP为载体，制备尼群地平对映体固体分散体。PVP在与（+）-尼群地平和（-）-尼群地平相互作用时无立体选择性。但是HPMC和HPMCP对（+）-尼群地平在60°C时的结晶速率和50-70°C时的成核速率的抑制比对（-）-尼群地平的抑制更明显。由于含有两种对映体的固体分散体的Tg相同，说明其具有相似的分子迁移速率，所以这个差异归因于尼群地平和载体之间的立体选择性相互作用。

载体也可用于稳定在特定条件下降解的药物[142–144]。槲皮素和姜黄素是黄酮类化合物的两个例子，它们通过不同的机理降解。槲皮素在pH ≥ 5的水溶液中快速降解，通过涉及分子氧加成的机理[145]。姜黄素会被碱降解，通过含离子过渡态的逆羟醛缩合的机理[146]。通过喷雾干燥制备这些药物与纤维素衍生物如CMCAB、HPMCAS、CAAdP和PVP（作为对照）的固体分散体[143，144]。纤维素酯基质不能在pH 6.8 （24小时，室温）下稳定槲皮素，而PVP则抑制降解。相反，姜黄素在pH 6.8或7.4时被纤维素酯基质更好地稳定。稳定性维持的差异归因于这样的事实，即疏水性纤维素酯基质可以促进槲皮素的降解，包括与非极性氧的反应，而它阻碍了涉及姜黄素的离子过渡态。CMCAB、HPMC-AS和CAAdP的亲水性顺序为HPMC-AS > CMCAB > CAAdP。它们的亲水性和其它性质的差异使其对药物的增溶和稳定作用不同。在克拉霉素的喷雾干燥ASD（采用上述载体）也表现出相同的趋势[142]。像克拉霉素这样的药物给制剂科学家带来了独特的挑战，因为它在酸性pH下更易溶解，但对酸也敏感。克拉霉素在pH 6.8的浓度随着载体亲水性的增加而增加，即HPMC-AS > CMCAB > CAAdP。但是当在更具生物相关性的pH转换实验中进行测试时，HPMC-AS的亲水性更高，使药物在pH 1.2时释放更多，而药物在pH 6.8时释放更少。据推测，CMCAB-克拉霉素的弱相互作用使pH 1.2时释放的药物较多，pH 6.8时释放的药物较少。有趣的是，最疏水的聚合物，即CAAdP，防止药物的酸降解（pH 1.2时），因此在pH 6.8时的释放最多。

6.3乙烯基高分子

乙烯基高分子如聚乙烯吡咯烷酮（PVP）已有超过75年的历史。PVP由N-乙烯基吡咯烷酮单体单元组成，有不同规格（K12、K17、K25、K30和K90）[147]。PVP中的后缀“K”是从高分子在水溶液粘度获得的值。在可用的规格中，K12至K30（相应的分子量为2500至50, 000 Da）通常用于固体分散体[111]。较高规格的PVP水溶性差，明显粘稠，因此难以加工。PVP的良好溶解性使其易于与具有不同溶解性的药物一起喷雾干燥。PVP的一个严重缺点是其高吸湿性，因此在潮湿环境中储存时会吸收更多的水[148]。高分子吸湿性是造成固体分散体无定形-无定形相分离的因素之一[149]。因此，将乙烯基吡咯烷酮与不溶于水的醋酸乙烯酯结合，得到的共聚物在各种溶剂中仍可溶，但疏水性稍强。聚（1-乙烯基吡咯烷酮-共-乙酸乙烯酯）64（或PVP VA64）含有比例为6：4的1-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯。PVP K30能够显著提高难溶药物（如替马西泮[150]、姜黄素[151]、氯雷他定[152]、酮洛芬[153]、塞来昔布[154]和普罗布考[155]）的溶出速率。相同的载体将卡马西平的固有溶出速率提高了2.7倍[156]。其他较少使用的乙烯基聚合物包括聚乙烯醇[157]和聚乙烯醇缩二乙氨基乙酸酯[158]。

药物和高分子的分子间相互作用取决于所用的药物和载体。值得注意的是，分子间相互作用的存在对于所研究的材料的无定形化可能不是必要的。乙烯基聚合物的吡咯烷酮部分有一个可以作为氢键受体的羰基。Weuts等人喷雾干燥制备了洛哌丁胺（游离碱）及其片段（片段1（F1）：4-二甲氨基-N，N-二甲基-2，2-二苯基-丁酰胺和片段2（F2）：4-（4-氯苯基）-4-哌啶醇）与两种不同乙烯基聚合物（即PVP K30或PVP VA64）的固体分散体[159]。F2-PVP VA64固体分散体中存在药物载体相互作用，但F2-PVP K30组合中不存在。这可以解释PVP VA64系统（在<80%载药量时没有结晶）中F2比PVP K30系统（在<40%载药量时没有结晶）的更好的无定形化。但是在乙烯基高分子和F1或洛哌丁胺之间没有产生氢键。这可归因于较大的分子尺寸引起空间位阻和/或缺少质子供体。洛哌丁胺-高分子分散体较稳定，在整个药物-高分子比例范围内未检测到结晶。在比较这些固体分散体的储存稳定性时，发现F2-高分子系统比含有F1的系统更稳定[148]。这归因于F2分子由于与高分子形成氢键而具有较低的分子迁移速率。由于形成了稳定的玻璃态，洛哌丁胺-PVP K30/PVP VA64系统在较低的载药量下是稳定的。在喷雾干燥过程中，疏水性药物倾向于吸附在液体-空气界面。固体分散体的这种表面组成是影响最终制剂润湿性、溶解性和生物利用度的关键因素[160]。众所周知，药物在表面结晶比内部快几个数量级（甚至在低于Tg时）[161]。因此，无定形药物的表面富集也会影响稳定性。Dahlberg等人用PVP和HPMC制备了两种药物的固体分散体，并研究了其表面性质[160]。发现固体分散体的表面富集取决于载体的选择和药物的疏水性。

应当注意，乙烯基高分子的存在会导致药物在溶液中降解。这种现象会受到温度和高分子浓度的影响。在溶液中存在PVP K30的情况下，替马西泮以PVP浓度依赖性的方式降解[150]。因此，在乙烯基高分子存在的情况下，应注意密切监控API的稳定性。

7. 多组分固体分散体

传统的固体分散体由药物和载体组成。随着对稳定化（在剂型和体内环境中）、溶解度和生物利用度提高的机理的深入了解，研究人员正在探索添加第三种或甚至第四种组分以改善固体分散体性能。表1列出了用两种以上组分制备的固体分散体的例子。添加表面活性剂如十二烷基硫酸钠（SLS）、D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯（维生素E TPGS）、蔗糖单棕榈酸酯（Sucroester 15）、泊洛沙姆407、Gelucire 44/14和50/13、硬脂酸聚烃氧40酯（Myrj 52）和Inutec SP1作为性能助剂，以改善加工性能或体内性能。对表1的快速分析表明，由于改善了润湿性和胶束增溶，表面活性剂在增加难溶药物的溶解度方面非常有效。但是更高的增溶效果不一定转化为更高的药物渗透性和生物利用度[141]。事实上，有时通过增加溶解度和降低生长晶体的表面张力，表面活性剂可能会导致体内沉淀，这对于维持过饱和是有害的[162]。出于混溶性和制备方面的考虑，不可行加入大量的表面活性剂。许多表面活性剂在室温下为液态，这会对制造和下游加工带来麻烦。重要的是，添加第三种组分有可能改变喷雾干燥过程的各个方面，例如干燥动力学、颗粒形成过程和所得产品的属性。某些具有pH依赖性溶解度的药物表现出低的溶出速率。加入pH调节剂可以改变固体分散体在溶解时的体内微环境，从而促进药物释放。研究者还探索了助流剂/抗粘附剂如胶体二氧化硅的共喷雾。这种添加剂可以作为低Tg药物和静电粉末喷雾干燥的加工助剂，避免粘附，减少静电相互作用，从而提高产率。

如前所述，聚合物载体增加了固体分散体中无定形药物的溶解度并使其稳定。为了获得高溶解度，需要额外组分具有亲水性，而混溶性和稳定性源于额外组分疏水性和与载体的相互作用[163]。采用高分子共混物或共载体系统可改善体系的稳定性、溶出速率和生物利用度（表1）。高分子共混物的组合也可用于调节药物释放。需注意这种三元体系的挑战是多种组分之间的混溶。